Titlu: Dezvoltarea și validarea unui hidrogel cardiac nativ pentru repararea miocardului după infarct

Nr. contract. PED 534/23.10.2020 
Codul proiectului: PN-III-P2-2.1-PED-2019-4906
Director proiect: Dr. Elena Butoi 
Acronim: NAMIGEL
Perioadă: 24 de luni - 2020-2022

Buget: 600.000 Lei

 Rezumat

  Infarctul miocardic (IM) – cea mai comună boală cardiovasculară, reprezintă una dintre cele mai importante cauze de mortalitate la nivel global. Recuperarea și evoluția pacienților cu IM depinde de echilibrul dintre inflamație și repararea țesutului cardiac. Inflamația excesivă și repararea defectuasă pot duce la leziuni accentuate, remodelare cardiacă, destabilizarea plăcilor coronariene și în final la insuficiență cardiacă și moarte. Cu toate că progresele medicale recente au redus riscul de mortalitate asociat IM acut, modificările structurale și leziunile inimii produse de necroza cardiomiocitelor și degradarea matricei extracelulare (MEC) conduc ulterior la insuficiență cardiacă. Astfel, în repararea post-infarct sunt importante atât reducerea inflamației și fibrozei cât și generarea unei MEC funcționale. Recent, ingineria tisulară și medicina regenerativă au dezvoltat noi opțiuni terapeutice pentru IM și insuficiența cardiacă. Biomaterialele folosite pot rezolva atât problema grefării celulare dar pot complementa și terapia clinică prin utilizarea de molecule bioactive. Rezultate notabile au fost obținute utilizând hidrogeluri din MEC nativă, obținute prin decelularizarea țesuturilor cardiace. Aceste matrici imită țesutul cardiac nativ (ex. arhitectura MEC, factori biochimici și integritate structurală) favorizând atașarea, creșterea, infiltrarea și diferențierea celulară. Deși eficiența terapiei anti-inflamatoare post IM a fost recent demonstrată într-un studiu CANTOS, puține studii au utilizat agenți anti-inflamatori încapsulați într-o MEC cardiacă nativă. În acest context, în proiectul NAMIGEL ne propunem să dezvoltăm un hidrogel din țesut miocardic (My-H) (TRL 2) din MEC nativă cardiacă, funcționalizat cu un agent anti-inflamator (TRL3), care va fi injectat in inima unor șoareci la care a fost indus IM, pentru a reduce răspunsul inflamator, a facilita infiltrarea fibroblastelor cardiace și a asigura o MEC propice reparării miocardice post IM (TRL 4).

Scopul proiectului

  Scopul proiectului (NAMIGEL) este de a dezvolta un hidrogel derivat din miocard nativ (My-H), care va fi funcționalizat cu un agent antiinflamator și injectat în zona infarctată a unui model de șoarece cu infarct miocardic (MI), pentru a reduce răspunsul inflamator, pentru a facilita invazia celulară și pentru a asigura matricea extracelulara adecvata pentru o reparație eficientă a miocardului post-MI.

Obiectivele proiectului

 O1. Dezvoltarea unui hidrogel din matrice extraceluara cardiaca

 O2. Dezvoltarea unui hidrogel din matrice extracelulara cardiaca funcționalizat cu un agent antiinflamator

O3. Validarea în condiții de laborator a hidrogelului dezvoltat prin injecțarea și evaluarea eficacității sale terapeutice într-un model de șoarece de infarct miocardic (MI)

Title: Development and validation of a native cardiac hydrogel for myocardial repair post infarction

  Abstract

   Myocardial infarction (MI) - the most common CVD, is a leading cause of death globally. Efficient cardiac recovery and a good prognosis in MI patients depend on a finely-tuned balance between inflammation and repair. Excessive inflammation and defective repair promote extensive injury, cardiac remodelling and coronary plaque destabilization leading to heart failure and cardiovascular death. While recent medical advances have reduced the risk of dying during a heart attack, structural changes and damage to the heart caused by cardiomyocyte death, and subsequent degradation of myocardial extracellular matrix (ECM), can lead to subsequent heart failure. Thus, an important issue of post-MI repair is to minimize damage by reducing inflammation and fibrosis, but also to generate a functional ECM. Tissue engineering and regenerative medicine have recently emerged as a prospective option for MI and heart failure treatment. Biomaterials not only to address the issue of cell engraftment but also aid in the clinical translation of therapies based on bioactive molecules. Good results have been obtained with hydrogels from natural ECM obtained by decellularization of myocardial tissue, as these scaffolds mimic native heart tissue (e.g. ECM architecture, biochemical cues and mechanical integrity) and favor cell attachment, growth, infiltration and differentiation. However, studies that used anti-inflammatory agents encapsulated in natural ECM are scarce, although, the efficiency of anti-inflammatory therapies in MI was proven in a recent CANTOS trial. In this context, the NAMIGEL's main goal is to develop a myocardial-derived hydrogel (My-H) (TRL2) from native myocardial ECM functionalized with an anti-inflammatory agent (TRL3), to be injected in the infarcted area of a mouse model, in order to reduce the inflammatory response, facilitate cardiac fibroblast invasion and ensure the appropriate ECM (TRL4) for efficient myocardial repair post-MI.

 Project Scope

  The project’s (NAMIGEL) scope is to develop a product consisting of a native myocardial-derived hydrogel (My-H), that will be functionalized with an anti-inflammatory agent and injected into the infarcted area of a myocardial infarction (MI) mouse model, in order to reduce the inflammatory response, facilitate cell invasion and ensure the appropriate ECM for efficient myocardial repair post-MI.

Project’s objectives:

O1. Development of a native cardiac extracellular matrix hydrogel

O2. Development of a functionalized hydrogel with the anti-inflammatory agent ABR- 238901

O3. Validation under laboratory conditions of the developed hydrogel